疫苗序列設計演算法

1. 新冠疫苗研發速度史上最快，新冠疫苗到底是如何研發的

回顧中國新冠疫苗的研發道路，本年4月2日，環球第一個新冠滅活疫苗獲批開展Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗；6月23日，環球第一個啟動Ⅲ期臨床試驗；6月24日，經由嚴格的程序，依法依規審批開展疫苗緊急使用；7月以來，多個疫苗陸續到境外去開展Ⅲ期臨床試驗；12月30日，首款國產疫苗獲批附前提上市。

疫苗上市後，如何確保每一支疫苗是合格的？國家葯品監督管理局副局長陳時飛：國家葯監局根據《疫苗管理法》《葯品管理法》和《葯品生產質量管理規范》等有關法律法規和規范標准要求，採取了這樣幾個行動：一是與省級葯品監管部門共同強化冠狀病毒疫苗質量監管。這樣新冠疫苗的研發也成為史上最快，接種人群和數量也比較多。

2. mRNA疫苗在技術上有沒有出現巨大的突破

由於全世界性的新冠肺炎疫情問題，各個國家一直在對疫苗的研究工作不斷，尤其是對於mRNA疫苗的設計和研究方面，mRNA疫苗對抗新冠肺炎取得了很好的效果，所以這也讓mRNA技術名聲大噪，在技術領域也取得了很大程度的突破，成為了全球十大突破性技術之一。

3. 細說mRNA疫苗：為何新冠疫苗的研發速度是史上最快的

新冠疫苗研發史上最快，為什麼這么快呢？我認為主要有以下六方面因素。

第六，雙方或多方合作前所未有。為了做好疫苗研發快速、系統、規范推進，國際組織（WHO、流行病防範創新聯盟、蓋茨基金會等）、相關國家、企業、研究機構等開展了前所未有的合作。

4. 如何利用Locky勒索軟體漏洞製造「疫苗」

接下來，我們會在不與用戶進行交互的情況下將」疫苗」應用於任何旨在阻止相關功能的細微系統改造中，這些改造是為了阻止因惡意程序的執行而引發的負面影響。顯而易見的是，」疫苗」的使用必須是在受到病毒感染之前。

這種細微的修改可能是一個具體的互斥體和注冊表的創建，或是簡單地系統參數的修正，反正這些都不會給用戶造成任何不便。下面是一個例子，在其執行的初始階段，Locky鎖定了系統語言，但是沒有感染俄語的相關配置：

因此，如果設置系統語言為俄語，那麼該系統就不會被感染，而一般情況下很少有人會更改這個設置。
疫苗#1：Locky注冊表項中的ACL
在檢查系統語言之後，Locky會試圖創建 HKCU\Software\Locky 注冊表；一旦失敗，Locky便會立刻停止。

在Locky之前使用ACL創建此密鑰可以阻止任何人進入，這樣該系統就完成「疫苗」的接種了。

疫苗#2：已完成的注冊表值
之後Locky會檢查HKCU\Software\Locky
密鑰，然後尋找ID（被感染的識別碼）、公共密鑰（從伺服器提取的密鑰，之後會詳細解釋）、支付文本（以指定語言呈現給用戶的文本）和完整的注冊表值。最後的注冊表值會顯示加密過程的最後一步。Locky會進行驗證，如果是完整的注冊表值，那就會標示為1；如果ID值中還是包含正確的系統識別符，那它會停止運行：

標示符生成演算法其實很簡單，在我們的測試中得到這樣的結果：

1、GetWindowsDirectoryA() : C:\WINDOWS

2.(C:\WINDOWS) : \\?\Volume{ b17db400-ae8a-11de-9cee-806d6172696f}

3.md5({b17db400-ae8a-11de-9cee-806d6172696f}) :

4.轉換為大寫ASCII並截取前16位字元: 1D9076E6FD853AB6

創建這兩個注冊表，其中一個是與系統有關的，通過加密阻止Locky：

疫苗#3：損壞的RSA密鑰
在加密文件之前，Locky用下面的數據向C&C發送一個HTTP POST請求：

(gdb) hexmp 0x923770 0x65

88 09 0c da 46 fd 2c de 1d e8 e4 45 89 18 ae 46 |....F.,....E...F|

69 64 3d 31 44 39 30 37 36 45 36 46 44 38 35 33 |id=1D9076E6FD853|

41 42 36 26 61 63 74 3d 67 65 74 6b 65 79 26 61 |AB6&act=getkey&a|

66 66 69 64 3d 33 26 6c 61 6e 67 3d 66 72 26 63 |ffid=3&lang=fr&c|

6f 72 70 3d 30 26 73 65 72 76 3d 30 26 6f 73 3d |orp=0&serv=0&os=|

57 69 6e 64 6f 77 73 2b 58 50 26 73 70 3d 32 26 |Windows+XP&sp=2&|

78 36 34 3d 30 |x64=0

第一行是緩沖區的部分MD5 Hash值。數據會在發送之前進行簡單編碼的：

解碼響應數據是通過這種類似的演算法：

這兩種演算法可以通過幾行Python實現：

def encode(buff):

buff = md5(buff).digest() + buff

out = ""

key = 0xcd43ef19

for index in range(len(buff)):

ebx = ord(buff[index])

ecx = (ror(key, 5) - rol(index, 0x0d)) ^ ebx

out += chr(ecx & 0xff)

edx = (rol(ebx, index & 0x1f) + ror(key, 1)) & 0xffffffff

ecx = (ror(index, 0x17) + 0x53702f68) & 0xffffffff

key = edx ^ ecx

return out

def decode(buff):

out = ""

key = 0xaff49754

for index in range(len(buff)):

eax = (ord(buff[index]) - index - rol(key, 3)) & 0xff

out += chr(eax)

key += ((ror(eax, 0xb) ^ rol(key, 5) ^ index) + 0xb834f2d1) & 0xffffffff

return out

編碼之後的數據如下：

00000000: 3af6 b4e2 83b1 6405 0758 854f b971 a80a :.....d..X.O.q..

00000010: 0602 0000 00a4 0000 5253 4131 0008 0000 ........RSA1....

00000020: 0100 0100 2160 3262 90cb 7be6 9b94 d54a ....!`2b..{....J

00000030: 45e0 b6c3 f624 1ec5 3f28 7d06 c868 ca45 E....$..?(}..h.E

00000040: c374 250f 9ed9 91d3 3bd2 b20f b843 f9a3 .t%.....;....C..

00000050: 1150 5af5 4478 4e90 0af9 1e89 66d2 9860 .PZ.DxN.....f..`

00000060: 4b60 a289 1a16 c258 3754 5be6 7ae3 a75a K`.....X7T[.z..Z

00000070: 0be4 0783 9f18 46e4 80f7 8195 be65 078e ......F......e..

00000080: de62 3793 2fa6 cead d661 e7e4 2b40 c92b .b7./....a..+@.+

00000090: 23c9 4ab3 c3aa b560 2258 849c b9fc b1a7 #.J....`"X......

000000a0: b03f d9b1 e5ee 278c bf75 040b 5f48 9501 .?....'..u.._H..

000000b0: 80f6 0cbf 2bb4 04eb a4b5 7e8d 30ad f4d4 ....+.....~.0...

000000c0: 70ba f8fb ddae 7270 9103 d385 359a 5a91 p.....rp....5.Z.

000000d0: 4995 9996 3620 3a12 168e f113 1753 d18b I...6 :......S..

000000e0: fdac 1eed 25a1 fa5c 0d54 6d9c dcbd 9cb7 ....%..\.Tm.....

000000f0: 4b8e 1228 8b70 be13 2bfd face f91a 8481 K..(.p..+.......

00000100: dc33 185e b181 8b0f ccbd f89d 67d3 afa8 .3.^........g...

00000110: c680 17d8 0100 6438 4eba a7b7 04b1 d00f ......d8N.......

00000120: c4fc 94ba

5. 國內第四款獲得緊急使用的新冠疫苗，技術路線與此前有何不同

2020年全球新型冠狀肺炎疫情爆發，目前對於病毒的溯源尚未公布明確的結論。

冠狀病毒是一大類病毒家族，普通感冒就是由冠狀病毒引起的。冠狀病毒表面的突刺蛋白可以與細胞表面相關受體結合（ACE2）介導膜融合，病毒由此進入細胞。

通過公開資料，目前國內三家滅活疫苗對新冠病毒肺炎都有較好的保護效力，特別對於重症以上的保護能力更強，同時副作用也較少，尚未檢測到有ADE效應的發生。

重組亞單位疫苗將病毒的一個蛋白片段作為抗原，在生產過程中首先根據2020年初公布的新冠病毒序列，從中克隆出S蛋白中RBD結構域所對應的基因序列，構建質粒轉染細胞，然後大規模培養細胞，從中提取純化抗原蛋白，灌裝成為疫苗。

亞單位疫苗進入人體後，也是通過與滅活疫苗相似的途徑激活體液免疫。

目前在該技術路徑上進度領先的公司包括智飛和NovaVax，智飛的抗原是二聚體RBD，NovaVax是三聚體，從NovaVax基於英國的III期臨床數據來看，保護效力接近90%。可能是因為RBD是新冠病毒與ACE2結合的結構域，人體針對該抗原生成的抗體更具有針對性。

6. 斯微生物張繼國在中國疫苗線上創新大會上分享了哪些mRNA技術現階段面臨的主要挑戰

斯微生物張繼國認為在mRNA技術現階段面臨的主要挑戰圍繞在五個方面：一是遞送系統IP資源稀缺，嚴重路徑依賴；二是mRNA序列優化演算法；三是圍繞CMC的組織靶向性、脂質篩選、制劑技術以及超流控/晶元技術；四是供應鏈和工業化大生產；五是mRNA的產品管線開發相比國外的公司依舊滯後。

7. 新冠疫苗量產可以機器視覺替代人工檢測嗎

新冠疫情是人類歷史上又一個巨大災難，在互聯網熱火朝天的今天，疫情給了人工智慧一次重要試煉。那麼，AI在應對疫情上能夠做些什麼？中國第四屆世界智能大會上，騰訊公司首席運營官任宇昕指出，「互聯網+醫療」的需求在疫情期間進一步爆發。從實時疫情數據、在線問診服務，到電子健康卡、醫保電子憑證等新事物的出現，說明了醫療健康產業的新基建步伐正在加快。在武漢抗擊疫情的過程中，騰訊提供的人工智慧服診方案，在患者CT檢查後，最快一分鍾內就可以為醫生提供輔助診斷的參考，這幫助醫生節省了大量的寶貴時間。科大訊飛董事長劉慶峰也分享了疫情防控時期人工智慧在醫療方面的貢獻。「人工智慧機器人已經通過了國家職業醫師資格的考試。疫情期間，這個機器可以是『新冠肺炎醫生』，結合我們的語音技術來做家庭隨訪。傳統的上門或者電話訪問，醫護人員和社區人員至少幾個月才能做完。我們用一台機器晝夜不停，態度極好地打電話，6個小時就將武漢100萬人排查完畢」。中國工程院院士李蘭娟在會議中指出，AI在疫情防控中發揮了非常重要的作用，包括公共衛生、疫情研判、情緒管理、地圖服務、基因檢測、葯物研發、互聯網醫院等方面。她提及疫情防控中的大數據研判，「這對高危人員的排查起到非常重要的作用，尤其是防控的模型、智慧抗疫APP工具來篩查高危人群，提出就醫指南，對於甄別、控制傳染病發揮了非常重要的作用」。
李蘭娟院士還指出，在智能診斷方面，通過對病毒樣本自動化的基因組分析，能夠在短時間內把病毒的基因分析出來；而AI對於肺部病灶快速識別、精準測量，准確率已達到79.3%，可以更好地助力病例篩查；智能社區防疫方面，通過採用語音識別、語義理解等隨訪系統，用AI設計疫情感染地圖查詢功能，提高了防控的效率。在葯物研發方面，通過人工智慧演算法，151種上市的老的葯物中分析出了5種對病毒可能有效的葯物，再在實驗室里用葯物抑制病毒，選擇一些較為有效的抗病毒葯物，這對病人減少重症的發生十分重要。此外，疫情期間，通過遠程門診、遠程咨詢、遠程服務等方式，互聯網醫院得到了發展和推廣，這對今後的醫療改革起到非常重要的推動作用。
人工智慧在新冠疫苗研發中能做什麼
人工智慧加快了疫苗和葯物的研發過程。在大數據支撐下，人工智慧演算法創新使用的整序列、整基因組的RNA結構預測更為精準。此外，算力共享、分布式的計算，為疫苗和特效葯物研發的數據分析、功效匹配、文件篩選等提供了有效支撐。疫苗研發需要收集和分析大量數據，而物聯網和人工智慧可以幫助解決這兩個問題。物聯網可以促進快速且經濟高效的數據收集，而人工智慧可以使數據分析比人類更快、更全面。數據收集貫穿整個葯物研發過程。在過程開始時，它可能涉及收集有關多種不同現有葯物和分子的數據——幾萬甚至幾十萬種。物聯網可以在促進從多個不同實驗室和研究中心收集數據的過程中發揮作用，將全球的研究數據實時進行共享。數據收集作用：當新的分子和葯物被開發出來的時候，在整個測試過程中存在無數不同的數據收集層。在實驗室環境中，物聯網技術可以再次通過智能感測器和連網的實驗室設備自動收集相關數據。關鍵信息可以直接輸入計算機進行分析，而無需手動收集。受試者監測：當疫苗准備好進行人體試驗時，需要對這些人體受試者進行非常仔細的監測。必須嚴格觀察和測量無數不同的生命體征，以了解葯物如何影響每個受試者。在此過程的每個階段，都需要對這些大量數據進行分析，以便發現趨勢，揭示見解並指導下一階段的進程——無論是從一開始就確定一種可能構成疫苗基礎的特定分子，還是確認疫苗是否可能對特定人群產生特定效果，手動進行這種分析非常耗時。人工智慧和機器學習演算法可以產生非同尋常的效果，不僅可以發現人類研究人員需要更長時間才能發現的趨勢和模式，而且還可以從它們自己的洞察中學習，並隨著時間推移變得更聰明。數據匯集分析，隨著世界各地的研究人員為全球知識庫(無論是關於冠狀病毒還是完全不同的疾病)貢獻新的見解和新數據，人工智慧和機器學習可以確保將這些新信息與現有結論結合在一起。大數據時代，數據的匯聚意味著數據越多匯聚越快，疫苗開發過程就越智能、越快、越高效。傳統上，葯物發現和疫苗開發過程需要數年時間，而物聯網和人工智慧技術可以將它們加速到僅僅幾個月。

8. 斯微生物mRNA疫苗和百度研究院有哪些合作項目

網路研究院與斯微生物就新冠mRNA疫苗的開發展開了AI序列優化演算法的合作，開發了專門用於設計優化mRNA序列的高效演算法。該演算法將自然語言處理領域中的「word lattice parsing」概念拓展到計算生物領域，能夠迅速設計出更穩定更有效的新冠疫苗序列，是國內首創的AI+mRNA。